Главная > Химия > Логика органического синтеза, Т.2
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

7. Биокаталиэ органических реакций

Эта тропинка была протоптана совсем недавно, но она привела к внедрению в органический синтез мощных биотехнологических подходов. Мы рассмотрим их главным образом потому, что они наглядно иллюстрируют путь от чистой мысли к открытию новых фактов. В данном случае интуитивные предпосылки были очень просты.

Рассмотрим, каким образом молекула фермента (белка) катализирует химическую реакцию Если переходное состояние этой (некаталнтической) реакции обозначить символом то, согласно гипотезе Лайнуса Полинга, связывание переходного

состояния в активном центре фермента будет стабилизировать переходное состояние. Первая логическая посылка, основанная на этой гипотезе, сострит в том, что всякое вещество структура которого аналогична структуре переходного состояния также будет прочно связываться с активным центром фермента.

Обратимся к последнему предположению; именно в нем и кроется ключевая мысль. Если бы нам удалось синтезировать белковое вещество, специфично связывающее модельную молекулу то имеется большая вероятность того, что этот белок будет служить катализатором превращения

Эта идея не кажется утопией, поскольку иммунология в принципе дает решение проблемы — организм, подвергнутый действию антигена типа вырабатывает антитела. Последние представляют собой иммуноглобулины, т. е. белки. Иммуноглобулины обладают высокой специфичностью. Они синтезируются в соответствии с чуждой организму структурой и прочно связывают этот продукт в своем рецепторном центре.

Приведем пример такого нового подхода. Рассмотрим

образование внутреннего сложного эфира (или лактона) между первичной спиртовой группой и сложноэфириой функциональной группой указанного на схеме реакции субстрата. Лактон представляет собой шестичленный цикл. Другим продуктом реакции является молекула фенола, поскольку уходящая группа — фенокси-анион.

В результате представляется вполне вероятным, что переходное состояние в этой реакции содержит частично сформированную связь между кислородом спиртовой группы и углеродом карбонильной группы и частично нарушенную связь между карбонильной группой и кислородом феноксигруппы (реакция присоединения-фрагментации). Кислород карбонильной группы несет частичный отрицательный заряд. Кислород спиртового гидроксила, являющегося донором электронов в нуклеофильной атаке сложноэфирной карбонильной группы, несет частичный положительный заряд. Обозначим теперь буквой модельную молекулу фосфорного эфира — фосфоната, в котором заряды распределены примерно так же, как и в предполагаемом переходном состоянии

Теперь используем фосфонат в качестве антигена. С этой целью его связывают с белковым носителем, например с сывороточным альбумином. Такой комплекс позволяет получить хорошо отработанным способом моноклональные антитела — иммуноглобулины, которые действительно обладают желаемой каталитической активностью. После очистки одно из таких антител катализирует превращение ускоряя его в 167 раз по сравнению с некаталитическим процессом.

Более того, если взять хиральный субстрат А, то моноклональные антитела, продуцируемые в ответ на введение фосфоната, катализируют лишь превращение 50% субстрата. Потребляется только один из энантиомеров А, причем энантиомерная селективность составляет

Таким путем пожно катализировать многие химические реакции, в частности гидролиз сложных эфиров. Открывается перспектива

получения биологических катализаторов «по шаблону» для всех органических реакций, о природе переходного состояния которых имеется хотя бы приблизительное представление.

Литература.

(см. скан)

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление